Resumo

Introdução e objetivos: Os glioblastomas multiformes humanos (GBMs) são tumores astrocíticos cerebrais primários extremamente agressivos e invasivos sendo classificados como grau IV segundo a OMS. Pacientes que desenvolvem estes tumores possuem péssimo prognóstico devido à sua resistência aos tratamentos quimio e radioterápicos e a maioria vem a óbito entre 9-12 meses sem alternativas terapêuticas. Já foi descrito a expressão exacerbada do sistema de transporte de aminoácidos xc-, um heterodímero constituído por uma subunidades catalítica (xCT) e outra regulatória (4F2hc), que é um heterotrocador de cistina (captação) por glutamato (liberação). Tem sido descrito que a captação de cistina pelo sistema xc- é etapa limitante da síntese de glutationa (GSH), essencial para a proteção contra o estresse oxidativo intracelular, resistência múltipla a fármacos, crescimento e síntese de DNA. A sulfassalazina (SAS) é um fármaco antiinflamatório não-esteroidal recentemente descrito como inibidor do sistema xc-, com efeitos inibitórios na formação da GSH. Este trabalho tem por objetivo verificar o potencial antineoplásico da SAS em modelos de GBMs in vivo (xenoimplantes) e in vitro avaliando seus efeitos de inibição da viabilidade tumoral sob aspectos celulares, bioquímicos e macroscópicos. Métodos: Foram feitos implantes xenográficos de GBMs humanos (registro para manipulação de células tumorais humanas no Ministério da Saúde, CONEP nº 2340) estereotaxicamente em camundongos Swiss machos adultos (aprovação em comitê de ética de experimentação animal sob o protocolo DAHEICB 015 PCM-UFRJ) e, após uma semana, se iniciaram tratamentos por três semanas com SAS i.p. 12-12 horas (8mg/dose) ou solução salina. Os animais foram anestesiados e tiveram seus cérebros perfundidos com paraformaldeído 4% e posteriormente submetidos a coloração de HE ou imunocitoquímica. In vitro, as células de GBM ou HUVEC endoteliais foram cultivadas e tratadas com várias concentrações de SAS por 24h e submetidos a ensaios de MTT, LDH, imunocitoquímica, dosagem de GSH e contagem de células. Resultados: Os animais tratados com a SAS apresentaram reduções de: 1) volume tumoral de cerca de 30%, 2) volume necrótico de cerca de 66%, 3) volume hemorrágico de cerca de 97%, 4) infiltrado inflamatório de cerca de 47% e número de vasos trombóticos tumorais de cerca de 73 %. In vitro foi determinada uma diminuição dose dependente na proliferação dos GBMs tratados com SAS, enquanto que as células HUVEC endoteliais não apresentaram alterações. Conclusão: A sulfassalazina promove alterações macroscópicas e celulares importantes na progressão da massa tumoral em camundongos xenoimplantados, com redução na viabilidade tumoral seletiva às células do GBM em cultura.