Resumo

Trabalhos anteriores do nosso grupo mostraram que a lesão da substância negra compacta (SNc) de ratos com 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) provoca lesões de neurônios dopaminérgicos nigroestriatais brandas o suficiente para provocar déficit de aprendizado sem problemas motores, podendo ser uma alternativa como modelo da fase inicial de doença de Parkinson. O teste de rotação com 6-hidroxidopamina (6-OHDA) vem sendo usado a anos para avaliar drogas dopaminérgicas com potencial para tratar pacientes parkinsonianos. Quando infundida unilateralmente, a MPTP causa rotações ipsilaterais em ratos desafiados tanto com apomorfina, agonista direto dos receptores dopaminérgicos como com anfetamina, estimulador da liberação de dopamina. Por outro lado, a apomorfina provoca rotações contralaterais e a anfetamina provoca rotações ipsilaterais em animais 6-OHDA. O objetivo desse trabalho foi avaliar o efeito de drogas já utilizadas na clínica no tratamento de doença de Parkinson como indutores de rotação em ratos lesados unilateralmente com MPTP, para testar a validade preditiva do modelo. Ratos Wistar machos (8 por grupo), pesando entre 280 e 310g no dia da cirurgia, receberam infusão unilateral de 100 µg de MPTP ou 16 µg de 6-OHDA na SNc, através de uma agulha 30 G posicionada por cirurgia estereotáxica. Uma semana após a lesão, os ratos foram avaliados por 2 horas no teste de comportamento rotatório em resposta a drogas dopaminérgicas. A apomorfina e a anfetamina foram usadas como controles para comparação. Os corpos estriados dos animais foram posteriormente dissecados e a concentração de dopamina nesses tecidos foi quantificada por HPLC com detecção eletroquímica, para determinação da extensão das lesões. Enquanto animais controle apresentaram 5248,32 ± 333,32 ng de dopamina por g de estriado, nos animais MPTP a concentração foi de 2558,74 ± 617,19 ng/g e nos 6-OHDA 127, 47 ± 24,50 ng/g, mostrando a maior potência em causar lesão nigroestriatal da 6-OHDA. A anfetamina e a apomorfina produziram efeitos similares aos dos trabalhos anteriores nos animais MPTP e 6-OHDA. Nos animais 6-OHDA, a administração i.p. de: 50 mg/kg de levodopa e 12,5 mg/kg de benzerasida provocou 183 ± 37 rotações; levodopa, benzerasida e 30 mg/kg e entacapone provocou 413 ± 47 rotações; levodopa, benzerasida e 2 mg/kg selegilina provocou 247 ± 35 rotações. Todos os tratamentos produziram rotações contralaterais e foram diferentes do grupo controle (p< 0,05 ANOVA de uma via seguida do teste de Newman-Keuls). Nos animais MPTP, a administração i.p. de: 50 mg/kg de levodopa e 12,5 mg/kg de benzerasida (L-DOPA) provocou 18 ± 4 rotações; levodopa, benzerasida e 30 mg/kg e entacapone (ENT) provocou 47 ± 10 rotações; levodopa, benzerasida e 2 mg/kg selegilina (SEL) provocou 30 ± 7 rotações. Enquanto os animais L-DOPA não foram diferentes dos animais controle, os animais ENT e SEL rodaram ipsilateralmente ao lado lesionado (p< 0,05 ANOVA de uma via - Newman-Keuls). Esses dados mostram que os agonistas diretos dos receptores dopaminérgicos produzem rotações com o mesmo perfil da apomorfina, produzindo padrões similares de rotações. Trabalhos futuros devem testar se o efeito na rotação é exclusivamente dependente da sinapse dopaminérgica ou se outro sistema pode estar envolvido. Conclui-se que, assim como a 6-OHDA, a MPTP também é uma ferramenta útil no teste de rotação como modelo de doença de Parkinson, e oferece uma opção para screening de novas drogas. CNPq